Етопозид конц. д/інф. 200 мг/10 мл 1

Для внутрішньовенного застосування після розведення.

Етопозид не слід розводити буферними розчинами з pH > 8, оскільки в цьому діапазоні він випадає в осад.

Безпосередньо перед застосуванням необхідну кількість препарату розводять 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації етопозиду щонайменше 0,1 мг/мл (зазвичай не більше 0,1 мг/мл). Потім розведений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин. Етопозид «Ебеве» можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не має перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Необхідно вживати заходів для запобігання екстравазації.

Рекомендована доза етопозиду для дорослих становить 50–100 мг/м2/добу (еквівалент етопозиду) у день 1–5 або 100–120 мг/м2 у день 1, 3 і 5 кожні 3–4 тижні в комбінації з іншими лікарськими засобами, показаними для застосування при захворюванні, щодо якого проводиться лікування. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації гематологічних показників.

Дозування етопозиду потрібно модифікувати відповідно до мієлосупресивних ефектів інших препаратів комбінації або результатів попередньої променевої терапії чи хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Варто розпочинати новий курс терапії етопозидом лише якщо кількість нейтрофілів не менше 1500/мм3 (1,5 × 109/л), а кількість тромбоцитів не менше 100000/мм3 (100 × 109/л), окрім випадків падіння показників, спричинених новоутвореннями.

Модифікацію дозування після початкової дози потрібно провести, якщо кількість нейтрофілів менше 500/мм3 (0,5 × 109/л) впродовж 5 та більше днів, або зниження пов’язанє із лихоманкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів становить менше 25000/мм3 (25 × 109/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу менше 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку: коригування дози не потрібне, окрім залежно від функції нирок.

Діти

Лімфома Ходжкіна; неходжкінська лімфома; гострий мієлоїдний лейкоз

Етопозид застосовували пацієнтам дитячого віку в діапазоні доз 75–150 мг/м2/добу (еквівалент етопозиду) протягом 2–5 днів у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Відповідну схему лікування слід обирати на основі чинних місцевих стандартних протоколів лікування.

Рак яєчників; дрібноклітинна бронхіальна карцинома; гестаційна трофобластична неоплазія; рак яєчників

Безпека та ефективність етопозиду у дітей (віком до 18 років) не доведена. Наявні на сьогоднішній день дані наведено в розділі «Фармакокінетика». Але дати рекомендації стосовно дозування неможливо.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і ретельно контролювати головні гематологічні показники і показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Подальше дозування має базуватися на переносимості препарату та клінічному ефекті. Наразі немає даних щодо оптимального дозування для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, тому рекомендоване подальше зниження дози для цієї групи хворих. Оскільки етопозид і його метаболіти не піддаються діалізу, його можна застосовувати до і після гемодіалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Повідомлялося, що спричинена етопозидом гематологічна токсичність була більш серйозною у пацієнтів із підвищеними концентраціями білірубіну в сироватці крові. Також відомо, що загальний плазмовий кліренс та елімінація етопозиду можуть бути зниженими у пацієнтів із погіршеною печінковою функцією. Тому таким пацієнтам етопозид слід застосовувати з обережністю та брати до уваги можливу необхідність зменшення дози.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям достатньо не вивчені. Враховуючи обмежений досвід застосування дітям, слід ретельно оцінити доцільність застосування препарату педіатричним пацієнтам з урахуванням потенційної користі і можливого ризику.

Гостре передозування супроводжується тяжкими проявами побічних реакцій, особливо лейкопенії та тромбоцитопенії.

Внутрішньовенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4–3,5 г/м2 площі поверхні тіла протягом 3 днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування призначають симптоматичне і підтримувальне лікування, включаючи переливання еритроцитарної та/або тромбоцитарної маси та антибіотикотерапію. У разі гіперчутливості до препарату слід призначати антигістамінні препарати та внутрішньовенне введення кортикостероїдів.

Побічні реакції класифіковані за частотою їх виникнення: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100 та < 1/10); нечасто (³ 1/1000 та < 1/100); рідко (³ 1/10000 та < 1/1000).

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

Інфекції та інвазії: часто – інфекції; рідко – пропасниця, сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи): часто – вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

У деяких пацієнтів з вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у пацієнтів, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (в середньому 32 місяці).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія (з летальним наслідком), лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія. Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5–15 днів після введення препарату (гранулоцитів – через 7–14 днів). Лейкопенія (у тому числі III або IV ступеня за класифікацією ВООЗ) відмічається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24–28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається. Знижується рівень гемоглобіну (приблизно на 40 %).

Спостерігались інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії та анемія.

З боку імунної системи: часто – анафілактичні реакції (з такими проявами, як озноб, припливи крові до обличчя, тахікардія, задишка, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк). Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення препарату не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій препарат відміняють і призначають симптоматичне лікування вазопресорними агентами (наприклад, адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та у разі необхідності плазмозамінниками. Реакції анафілактичного типу можуть бути летальними.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу препарату Етопозид «Ебеве».

З боку метаболізму: рідко – гіперурикемія, метаболічний ацидоз.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, симптоми нейротоксичності (у т.ч. сонливість, підвищена втомлюваність); нечасто – периферична нейропатія; у деяких пацієнтів відзначається дія на ЦНС; рідко – повідомлялося про випадки судом (епізодично пов’язані з алергічними реакціями); сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, транзиторна кіркова сліпота.

З боку органів зору: рідко – неврит зорового нерва, сльозотеча.

З боку серцевої системи: часто – інфаркт міокарда, серцеві аритмії, біль у ділянці серця.

З боку судинної системи: часто – нестійка систолічна гіпотензія, що супроводжує швидке внутрішньовенне введення. При зниженні швидкості інфузії кров’яний тиск нормалізується; артеріальна гіпертензія і припливи крові до обличчя (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення препарату).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом; раптові летальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм і ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз; нежить. В деяких випадках – пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у ділянці живота, запор, нудота, блювання, анорексія; часто – запалення слизових оболонок ротової порожнини (включаючи стоматит та езофагіт), дисфагія, дисгевзія, діарея.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – гепатотоксичність, підвищення рівнів печінкових ферментів (оскільки у печінці досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію печінки внаслідок кумуляції); підвищення рівня сечовини та креатиніну, підвищення рівнів білірубіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся), зміни пігментації шкіри; часто – висипи, кропив’янка, свербіж; рідко – набряк обличчя і язика, посилене потовиділення. Був відзначений один випадок повернення симптомів променевого дерматиту і один випадок розвитку токсичного епідермального некролізу; повідомлялося про два випадки розвитку синдрому Стівенса–Джонсона, проте їх взаємозв’язок з терапією етопозидом не доведений; долонно-підошовний синдром.

З боку нирок та сечовидільної системи: оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок внаслідок кумуляції.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

Нижче описано небажані явища із наведенням середнього рівня поширеності, отриманого під час досліджень монотерапії етопозидом.

Загальні розлади та місцеві реакції: дуже часто – астенія, загальне нездужання; часто – екстравазація (у т. ч. реакції з боку прилеглих м’яких тканин, набряк, біль, запалення сполучної тканини та некроз шкіри), флебіти.

Опис окремих побічних реакцій.

Гематологічна токсичність. Повідомлялося про випадки мієлосупресії з летальним наслідком після введення етопозиду. Мієлосупресія часто мала дозозалежний характер. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20-й день і не спостерігалась кумулятивна токсичність. Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10–14 днів після прийому препарату, залежно від способу введення та схеми лікування. Найнижчий рівень досягається швидше при внутрішньовенному введенні, порівняно з пероральним. У пацієнтів з нейтропенією, які проходили терапію етопозидом, також часто виникали лихоманка та інфекційні захворювання.

Шлунково-кишкова токсичність. Нудота та блювання були найбільш поширеними проявами шлунково-кишкової токсичності етопозиду. Зазвичай ці симптоми коригували антиеметичними препаратами. Також спостерігалася діарея.

Алопеція. Оборотна алопеція, що часто призводила до повного облисіння, спостерігалася у багатьох пацієнтів, що проходили терапію етопозидом.

Артеріальна гіпотензія. Повідомлялося про випадки нестійкої артеріальної гіпотензії, що виникала після швидкого внутрішньовенного введення етопозиду, яка не була пов’язана зі змінами у електрокардіограмі або кардіологічною токсичністю. Гіпотензія часто є відповіддю на припинення інфузії етопозиду та/або іншої підтримувальної терапії. При продовженні інфузії рекомендується уповільнити введення. Не було зареєстровано випадків гіпотензії, що були відкладені у часі.

Артеріальна гіпертензія. При терапії етопозидом були зареєстровані випадки виникнення гіпертензії. Якщо виникає клінічно значуща гіпертензія, необхідно розпочати відповідну підтримувальну терапію.

Алергічні реакції. Повідомлялося про реакції анафілактичного типу під час або одразу після внутрішньовенного введення етопозиду. Наразі не визначено роль, яку відіграє концентрація або швидкість інфузії у розвитку реакції анафілактичного типу. Зазвичай тиск нормалізується впродовж кількох годин після закінчення інфузії. Реакції анафілактичного типу можуть виникати після першої дози препарату.

Також повідомлялося про випадки гострої реакції із бронхоспазмом, що призвели до летального результату.

Метаболічні ускладнення. Повідомлялося про випадки розвитку синдрому лізису пухлини (часто із летальним наслідком) при терапії етопозидом у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Для виявлення ранніх ознак синдрому лізису пухлини необхідний ретельний моніторинг пацієнтів, особливо з такими факторами ризику, як масивні чутливі до лікування пухлини і ниркова недостатність. Слід також враховувати відповідні профілактичні заходи у пацієнтів з ризиком цього ускладнення терапії.

У разі виникнення побічних явищ або небажаних реакцій необхідно негайно проінформувати лікаря.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Етопозид «Ебеве» не слід розводити буферними розчинами з рН > 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Етопозид «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених із акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид «Ебеве» 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

По 2,5 мл (50 мг) або по 5 мл (100 мг), або по 10 мл (200 мг), або по 20 мл (400 мг) у флаконі;

по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ