Іринотекан конц. д/інф. 20 мг/мл фл. 2 мл 1

Застосовувати Іринотекан медак слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Цей препарат слід застосовувати виключно під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

З огляду на характер та частоту розвитку побічних реакцій у нижчезазначених випадках Іринотекан медак необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

• для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;
• в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану гідрохлориду як засобу монотерапії схема дозування його становить один раз на 3 тижні. Однак схему дозування один раз на тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості») можна застосовувати пацієнтам, які потребують подальшого ретельного спостереження або які мають ризик виникнення тяжкої нейтропенії.

Відстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату Іринотекан медак та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення препарату Іринотекан медак. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію ділянки живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан медак. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї лікаря відділення, в якому пацієнту вводили Іринотекан медак.

Рекомендоване на сьогодні протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікації. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

Якщо діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів, якщо:

• діарея супроводжується гарячкою;
• діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);
• діарея зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III–IV ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії III–IV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Щотижня рекомендується проводити загальний аналіз крові в процесі лікування іринотеканом. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла ˃ 38° C і кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) потрібно невідкладно розпочати внутрішньовенне введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару.

Пацієнтам з гематологічними проявами у тяжкій формі в анамнезі рекомендують зменшення дози при подальшому введенні цього лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Існує підвищений ризик виникнення інфекцій і розвитку гематологічної токсичності у пацієнтів з тяжкою діареєю. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки

Слід проводити печінкові проби протягом лікування і перед початком кожного курсу.

Щотижня слід робити повний аналіз крові пацієнтам з рівнем білірубіну, який в 1,5–3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН), у зв’язку зі зменшенням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика»), і підвищенням ризику розвитку гематотоксичності. Для пацієнтів із рівнем білірубіну, який у 3 рази перевищує ВМН, див. розділ «Протипоказання».

Нудота і блювання

Перед початком курсу терапії іринотеканом рекомендується профілактичне лікування протиблювотними лікарськими засобами. Пацієнтів із відстроченою діареєю, що супроводжується блюванням, слід терміново госпіталізувати для проведення комплексного лікування.

Гострий холінергічний синдром

При появі гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з іншими симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно) за відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції»).

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що під час застосування більш високих доз іринотекану частота їхнього виникнення зростатиме.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам з бронхіальною астмою. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом у тяжкій формі в анамнезі рекомендується профілактичне введення атропіну сульфату з подальшим введенням іринотекану.

Розлади з боку дихальної системи

Інтерстиціальна хвороба легенів, що виявляється як легеневі інфільтрати, не є поширеним явищем у разі лікування іринотеканом. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. Фактори ризику, можливо пов'язані з розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, включають застосування пневмотоксичних лікарських засобів, променеву терапію і колонієстимулювальні фактори. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів із факторами ризику щодо появи симптомів розладів дихальної системи до початку і в ході лікування іринотеканом.

Екстравазація

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, проте слід уникати екстравазації та спостерігати за ділянкою інфузії, щоб своєчасно помітити ознаки запалення. У разі появи екстравазації рекомендовано промити ділянку інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій організму, зокрема зниження печінкової функції, слід дотримуватися обережності при підборі дози іринотекану пацієнтам літнього віку (див. розділ « Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан, доки не буде усунена непрохідність кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання або діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Додаткові дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії після лікування іринотеканом. Лікарі повинні з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Ця група пацієнтів може потребувати коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця

Після лікування іринотеканом спостерігалися випадки ішемічних уражень міокарда, головним чином при наявності в анамнезі серцево-судинних розладів, факторів ризику появи захворювань серця або після цитотоксичної хіміотерапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Таким чином, слід ретельно контролювати стан пацієнтів з відомими факторами ризику, а також мінімізувати усі змінні фактори ризику (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику додатково до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інші фактори

Одночасне введення іринотекану з сильним інгібітором (наприклад, кетоконазолом) або індуктором (наприклад, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) CYP3A4 може змінити метаболізм іринотекану і його слід уникати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу внаслідок зневоднення організму, пов’язаного з діареєю та/або блюванням, або у разі сепсису.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Пацієнти зі слабким метаболізмом UGT1A1, такі як пацієнти із синдромом Жильбера (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії та діареї після лікування іринотеканом. Цей ризик зростає з підвищенням дози іринотекану.

Хоча точне значення початкової дози не встановлено, слід розглянути доцільність зниження початкової дози іринотекану для пацієнтів із поганим метаболізмом UGT1A1, особливо пацієнтів, яким вводять дози > 180 мг/м², або для ослаблених пацієнтів. Потрібно брати до уваги клінічні рекомендації щодо дозування для цієї групи пацієнтів. Наступні дози можуть бути збільшені залежно від індивідуальної переносимості лікування пацієнтом.

Генотипування UGT1A1 можна використовувати для ідентифікації пацієнтів з підвищеним ризиком тяжкої нейтропенії та діареї, однак клінічна користь генотипування перед лікуванням є невизначеною, оскільки поліморфізм UGT1A1 не враховує всю токсичність, що спостерігається при терапії іринотеканом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Контрацепція у чоловіків і жінок

У зв’язку з потенціалом генотоксичності потрібно проконсультувати пацієнток репродуктивного віку щодо необхідності застосування високоефективних засобів контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози іринотекану.

У зв’язку з потенціалом генотоксичності потрібно проконсультувати пацієнтів чоловічої статі, що мають партнерок репродуктивного віку, щодо необхідності використання ефективних засобів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози іринотекану. Див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Період годування груддю

У зв’язку з потенціалом розвитку побічних реакцій у немовлят, грудне вигодовування слід перервати на період застосування препарату (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Цей лікарський засіб містить сорбіт (див. розділ «Склад»), який є джерелом фруктози. Пацієнтам із спадковою непереносимістю фруктози (HFI) не можна застосовувати цей лікарський засіб без крайньої необхідності. У немовлят та маленьких дітей віком до 2 років може ще не бути діагностовано HFI. Лікарські засоби, які містять фруктозу та вводяться внутрішньовенно, можуть мати небезпечні для життя ефекти у людей з HFI, тому їх не слід вводити цій групі пацієнтів, якщо немає великої клінічної необхідності або є альтернатива.

Перед застосуванням цього лікарського засобу для кожного пацієнта слід зібрати анамнез щодо симптомів HFI.

Цей лікарський засіб містить 45 мг сорбіту в 1 мл.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

У зв’язку з потенціалом генотоксичності потрібно проконсультувати пацієнток репродуктивного віку щодо необхідності використання високоефективних засобів контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості зстосування»).

У зв’язку з потенціалом генотоксичності слід проконсультувати пацієнтів чоловічої статі, які мають партнерок репродуктивного віку, щодо необхідності використання ефективних засобів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості зстосування»).

Вагітність

Дані щодо застосування іринотекану вагітним жінкам є обмеженими. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки»). Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати іринотекан у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. Жінкам дітородного віку не застосовувати іринотекан, доки не буде виключена вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо хтось із партнерів отримує іринотекан.

Період годування груддю

Наявні дані обмежені, але дають змогу припустити, що іринотекан та його метаболіт виводяться у грудне молоко. Отже, у зв’язку з потенціалом розвитку побічних реакцій у немовлят грудне вигодовування слід перервати на період застосування препарату (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Фертильніть

У дослідженнях на тваринах було документально зареєстровано вплив іринотекану на фертильність потомства (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки»).

Перед початком застосування препарату необхідно розглянути можливість консультування пацієнтів щодо збереження статевих клітин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про можливу появу запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після введення іринотекану, тому на тлі терапії іринотеканом необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами у разі появи таких симптомів.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Після розведення розчин іринотекану для інфузій вводять у переферичну або центральну вену.

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше одержували лікування).

Рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м2, її вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хвилин кожні 3 тижні (див. розділи «Особливості застосування» та «Особливі заходи безпеки»).

Комбіноване лікування (для пацієнтів, які раніше не одержували лікування).

Ефективність та безпеку застосування препарату у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за нижчезазначеною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Іринотекан/5-ФУ/ФК 1 раз на 2 тижні.

Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м2 1 раз на 2 тижні як внутрішньовенна інфузія протягом 30–90 хвилин, після чого вводять фолінієву кислоту і 5-фторурацил.

Інформацію про дози і способи супутнього введення цетуксимабу можна знайти в описі даного лікарського засобу. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і в попередніх курсах лікування із застосуванням схем, що включають іринотекан. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Інформацію про дози і способи введення бевацизумабу можна знайти в інструкції для застосування цього лікарського засобу.

Підбір дози.

Іринотекан слід вводити після повного зникнення всіх побічних ефектів згідно зі шкалою оцінки NCI-CTC (загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку США) за ступенем тяжкості 0 або 1, та у тому випадку, коли пов'язана з лікуванням діарея повністю зникає.

На початку наступної інфузії дози іринотекану і 5-ФУ, якщо він застосовується, потрібно бути зменшити відповідно до найвищого рівня токсичності, який спостерігався під час попередньої інфузії. Лікування слід відкласти на 1–2 тижні до зникнення побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням препарату.

При появі нижчезазначених побічних ефектів дозу іринотекану та/або 5-ФУ, якщо він застосовується, необхідно зменшити на 15 – 20 %:

• гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія 4-го рівня токсичності, нейтропенія, що супроводжується пропасницею (нейтропенія 3-4-го рівнів токсичності і пропасниця 2-4-го рівнів токсичності), тромбоцитопенія і лейкопенія (4-й рівень токсичності));
• негематологічні симптоми токсичності (3-4-го рівнів).

Слід дотримуватися рекомендацій з коригування дози цетуксимабу при його застосуванні в комбінації з іринотеканом згідно з інформацією, наведеною в інструкції для застосування цього лікарського засобу.

Інформацію про модифікацію дози бевацизумабу при комбінованому лікуванні бевацизумабом з іринотеканом/5-ФУ/ФК можна знайти в інструкції для застосування цього лікарського засобу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800 мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу згідно з інструкцією для медичного застосування капецитабіну. Див. також рекомендації щодо зміни дози комбінації препаратів, що наведені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Тривалість лікування.

Лікування іринотеканом медак необхідно продовжувати доти, доки існує об’єктивне прогресування захворювання або недопустимі симптоми токсичності.

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Монотерапія

Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Іринотекан медак необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше 50 % зменшується кліренс іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика»), тому збільшується ризик гематотоксичності. Тому цій групі пацієнтів необхідно щотижнево проводити повний аналіз крові.

• Для пацієнтів із рівнем білірубіну, що перевищує ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м2.
• Для пацієнтів із рівнем білірубіну, що перевищує ВМН в 1,5–3 рази, рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м2.
• Пацієнтам із рівнем білірубіну, що перевищує ВМН в > 3 рази, не слід застосовувати іринотекан (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Комбіноване лікування

Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю, які одержували іринотекан у ході комбінованої терапії, відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Іринотекан не рекомендується для застосування пацієнтам з порушенням функції нирок, оскільки дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Спеціальні дослідження фармакокінетики у пацієнтів літнього віку не проводилися. З обережністю слід підбирати дозу у кожному конкретному випадку через природне зниження біологічних функцій. Ця група пацієнтів потребує більш пильного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб введення

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед застосуванням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Немає опублікованих даних щодо безпеки та ефективності застосування іринотекану у дітей.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Іринотекан медак не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Клінічні дослідження

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була к